فیلرهای پوستی

در سالیان اخیر درخواست روز افزونی برای انجام فرآیندهای جوانسازی و برگرداندن زیبایی از دست رفته دوران جوانی وجود داشته است. شاید علت آن را بتوان در افزایش سن جمعیت و یا افزایش سن امید به زندگی در دنیا دانست. روش­های مختلفی از جمله جراحی­های پلاستیک، استفاده از انواع فرآورده­های موضعی، تزریق بوتاکس، چربی و فیلرهای مختلف، لیزر و استفاده از انواع امواج الکترومغناطیسی و غیره در راستای رسیدن به این هدف به کار می­رود. در این میان تزریق فرآورده های فیلرها (پرکننده­ها) و یا جایگزین کردن بخش های از دست رفته پوست، بعد از تزریق بوتاکس دومین پروسه پرکاربرد غیر جراحی (غیر تهاجمی) در جوانسازی پوست به شمار می­رود (۱).

با اینکه مهمترین علامت مرتبط با زیبایی در پیری ایجاد چین و چروک در پوست است، اما این روند منحصر به پوست نبوده و با افزایش سن علاوه بر ایجاد تغییرات مشهود در لایه های اپیدرم و درم پوست، تغییرات ساختاری در لایه های زیرین پوست از جمله بافت چربی زیرین پوست (Subcutaneous fat)، عضلات و حتی در بافت استخوانی رخ می­دهد که با گذشت زمان با ایجاد تغییرات ساختاری در فرم صورت و اندام­های دیگر مشهود می­گردد. به نحوی که در صورت علاوه بر بروز چین و چروک اغلب ابروها و پلک بالایی دچار افتادی (Ptosis) شده، حجم گونه کاهش پیدا کرده و پوست روی فک پایین دچار افتادگی می­گردد (۲). تغییرات مرتبط با افزایش سن در صورت و گردن در شکل ۱ نشان داده شده است.

شکل ۱: نام انواع چین و چروک­ها و تغییرات ایجاد شده در پیری در صورت و گردن

یکی از روش­های برگرداندن فرم صورت جایگزین کردن و افزودن حجم به نواحی است که با کاهش حجم روبه رو هستند. این جایگزینی اغلب با تزریق مواد طبیعی و سنتتیک مشابه به اجزای پوست و بافت­های زیرین آن انجام می­شود. به طور کلی تزریق مواد پرکننده در دو بخش درم و بافت چربی زیر درم صورت می­پذیرد. محصولات و فرآوده­های گوناگونی به این منظور طراحی و وارد بازار دنیا شده است، اما تعداد محصولاتی که موفق به دریافت مجوز سازمان غذا و داروی امریکا (FDA) شده­اند، اندک می­باشند. همچنین FDA تا کنون تنها مجوز تزریق فیلرها را در ناحیه صورت داده است و کاربرد فیلرها در نواحی دیگر بدن جز کاربردهای متفرقه (Unlabeled use) این فرآورده­ها به شمار می­رود. با توجه به گستردگی مطلب در این مقاله تنها به بررسی فیلرهای درمال (قابل تزریق در ناحیه درم) که دارای مجوز FDA (FDA-approved) می­باشند، پرداخته می­شود (۳).

یک درمال فیلر ایده­آل، درمال فیلری است که ایمن، غیر آلرژن، ارزان بوده، به راحتی تزریق شده، به خوبی و یکنواخت در بافت مربوطه پخش شود، پایداری مناسبی در موضع داشته باشد، در زمان کوتاهی و با درد کمی قابل تزریق باشد، در صورت نیاز بتوان آن را به راحتی خارج کرد و در طولانی مدت عوارض خاصی را برای فرد ایجاد نکند. بالاتبع این فیلر ایده­ال هنوز وجود ندارد و هر کدام از فرآورده های موجود در بازار دارای مزایا و معایبی می­باشند که بر این اساس هر کدام برای تزریق در ناحیه خاصی اندیکاسیون پیدا کرده و توصیه می­شوند (۱, ۴).

بر اساس مدت زمان ماندگاری و پایداری، فیلرها را به دو دسته دائمی (Permanent) و غیر دائمی (Nonpermanent) تقسیم­ می­کنند. از فیلرهای دائمی فقط یک محصول با نام تجاری Bellafil® از جنس پلی متیل متا اکریلات FDA-approved می­باشد. اما فیلرهای غیر دائمی به تعداد بیشتری وجود دارند و بر اساس جنس مواد تشکیل دهنده تقسیم بندی می­شوند. کلاژن، هیالورونیک اسید، کلسیم هیدروکسیل اپتایت و پلی لاکتیک اسید عمده مواد موثره تشکیل دهنده فیلرهای غیر دائمی می­باشند.

فیلرهای درمال FDA-approved

۱- فیلر دائمی

این فیلر حاوی بید (گلوله) هایی از جنس پلی متیل متااکریلات (PMMA) می­باشد که تنها فیلر دائمی با نام تجاری Artefill® است که در سال ۲۰۰۶ برای تزریق در چین نازولبیال (Nasolabial fold) یا خط خندهFDA-approved  گردید. شرکت سازنده (Suneva Medical, Inc) در سال ۲۰۱۴ نام برند را به Bellafill® تغییر داد. این فیلر در واقع بیدهای پلاستیکی PMMA است که در پایه ژل کلاژن گاوی معلق گشته و حاوی ۰.۳ درصد لیدوکائین می­باشد. پس از تزریق این فیلر کلاژن گاوی به تدریج هضم و جذب شده اما بیدهای PMMA باقی می­مانند و سبب تحریک فیبروبلاست ها شده و با کلاژن تولید شده توسط آنها پوشانده می­شود و در محل باقی می­ماند. این فیلر باید در ناحیه زیرین درم و حتی گاهی توصیه می­شود در قسمت بالایی هیپودرم تزریق گردد و در نتیجه برای اصلاح چروک های عمیق مناسب خواهد بود. با توجه به وجود کلاژن گاوی در محصول باید قبل از تزریق تست حساسیت انجام گردد. مهمترین عارضه جانبی گزارش شده با این فیلر احتمال بروز گرانولوما (بافت دانه دار ناشی از پاسخ سیستم ایمنی که در نتیجه التهاب و یا عفونت در در یک بافت ایجاد می­گردد) می­باشد که در نسل جدید این محصول، احتمال بروز آن را تا ۰.۲ درصد کاهش داده­اند. در سال ۲۰۱۵   Bellafill® برای درمان اسکار ناشی از آکنه FDA-approved  گردید. Bellafill® تنها فیلری است که برای این منظور تایید شده است. به دلیل احتمال بروز پاپول این فیلر نباید در ناحیه لب تزریق گردد (۵, ۶).

۲- فیلر غیردائمی

فیلرهای کلاژن از منبع حیوانی بسیار خالص شده یا منبع انسانی، اولین فیلرهایی بودند که وارد بازار دارویی شدند و در سال ۲۰۱۰ به صورت اختیاری از بازار دارویی آمریکا جمع گردیدند. فیلرهای موقت موجود در بازار از جنس هیالورونیک اسید، کلسیم هیدروکسیل اپتایت و پلی لاکتیک اسید می­باشند

۱-۲- فیلرهای از جنس پلی لاکتیک اسید (PLLA)

اولین محصول تجاری از این فیلر با نام  Sculpetra® در سال ۲۰۰۴ برای درمان لیپوآتروفی (تخریب بافت چربی زیر پوست) مرتبط با بیماری ایدز FDA-approved  گردید. همچنین در سال ۲۰۰۹ این تایید برای درمان چین نازولبیال و بقیه چروک­ ها در بیماران با نقص سیستم ایمنی گسترش یافت. PLLA در واقع یک پلیمر سنتتیک جایگزین کننده بافت با مکانیسم تحریک فیبروبلاست است که بتواند کلاژن درون زاد تولید نماید. ایمنی و کارآمدی درمان چین و چروک با این فیلر به خوبی در ۲۰ مقاله مختلف با بررسی در مجموع بیش از ۴۰۰۰ نفر به اثبات رسیده است اما برای رسیدن به حجم مناسب در موضع، اغلب به تزریق های متعددی نیاز است. در مطالعات مختلف نشان داده شده که برای پیشگیری از بروز پاپول بهتر است غلظتی از PLLA که تزریق می­گردد، کمتر از ۱ درصد باشد. از این جهت توصیه شده فرآورده تجاری با نرمال سالین به حجم ۷ میلی­لیتر رسانده و حداقل ۱۲ ساعت قبل از تزریق نگه داشته شود تا بیشترین میزان هیدراتاسیون بدست آید. همچنین پیش از تزریق، ۲ میلی لیتر محلول لیدوکائین به آن اضافه گردد. Sculptra® توصیه شده در ناحیه عمیق درم یا بالای هیپودرم تزریق گردد. PLLA برای اصلاح چین نازولبیال، فرورفتگی چانه، چروک­ های فک پایین، پایین گونه و ناحیه گیج گاهی در مقالات مختلف به طور موفق استفاده شده است. از طرفی PLLA نباید برای اصلاح چروک­های پیشانی، چروک­های دورچشم، چروک­های پنجه کلاغی، چروک های دور دهان و همچنین روی لب استفاده گردد. بعد از تزریق این فیلر، موضع باید به مدت ۵ دقیقه به شدت ماساژ داده شود. تا احتمال بروز ندول در ناحیه کاهش یابد. همچنین تا ۵ روز پس از تزریق، ۵ بار در روز به مدت ۵ دقیقه باید موضع توسط خود فرد ماساژ داده شود تا از جای­گیری مناسب فیلر در ناحیه اطمینان حاصل گردد. بعد از تزریق اولیه تزریق­های بعدی باید به فاصله ۴ تا ۶ هفته بعد انجام گردد. این فاصله برای اطمینان از فرصت زمانی لازم برای اثربخشی PLLA لازم است. اغلب برای رسیدن به حجم مناسب به حداقل ۳ بار تزریق نیاز است. بیشتر مطالعات برای این نوع از فیلرها طول اثر دو سال قائل شده­اند و اغلب افراد مصرف کننده از اثرات آن در طولانی مدت بخصوص در صورتی که تزریق­های متناوب صورت گرفته باشد، راضی بوده­اند (۷).

۲-۲- فیلرهای از جنس کلسیم هیدروکسیل اپتایت (CaHA)

محصول تجاری FDA-approved  از این فیلر با نام تجاری Radiesse® حاوی۳۰ درصد میکروسفرهای CaHA معلق شده در در ۷۰ درصد پایه ژل می­باشد. CaHA یک ترکیب معدنی، غیرحیوانی و سنتتیک است که ساختار شیمیایی مشابه به اجزای استخوان و دندان دارد. بعد از تزریق این فیلر پایه ژل آن که حاوی کربوکسی متیل سلولز، گلیسیرین و آب است در طی چند هفته کاملاً جذب می­گردد اما میکروسفرهای CaHA باقی مانده و در طولانی مدت به تدریج به کلسیم و فسفات تجزیه شده و جذب می­گردد. بر خلاف Belllafill® که  در پایه کلاژن حیوانی سنتز شده، پایه Radiasse®، غیر آلرژن بوده و نیاز به انجام تست حساسیت قبل از تزریق ندارد. Radiesse® برای اصلاح و درمان لیپوآتروفی مرتبط با بیماری ایدز و همچنین برای رفع چروک های عمیق صورت از قبل چین نازولبیال مورد تایید FDA قرار گرفته است. مدت زمان پایداری این فیلر حداقل ۱۲ ماه گزارش شده است. همچنین در مقالات مختلف اثربخشی این نوع فیلر برای اصلاح چین و چروک­های ناحیه میانی و پایین صورت مناسب ذکر شده است. از طرفی باید درنظر داشت کاربرد فیلرهای ویسکوز مثل  Radiesse®برای پیشگیری از نمایان شدن فیلر از روی پوست باید در عمق درم تزریق گردد. در نتیجه این نوع فیلر برای درمان چروک­های ظریف و همینطور چروک­های اطراف لب توصیه نمی­گردد (۸, ۹).

۱-۲- فیلرهای از جنس هیالورونیک اسید (HA)

فیلرهای از جنس هیالورونیک اسید پرکاربردترین فیلرها می­باشد که بیش از یک دهه پیش، برای تزریق در چین نازولبیال FDA-approved گشته­است. Restylene® در سال ۲۰۱۱ برای تزریق در داخل لب، Juvederm Voluma® در سال ۲۰۱۳ برای تزریق داخل گودی چانه و Restylene® Silk در سال ۲۰۱۴ برای رفع چروک دور دهان و لب FDA-approved گردید. بقیه کاربردهای فیلرهای هیالورونیک اسید عملاً اندیکاسیون­های جانبی (Off-labeled use) آنها محسوب می­گردد.

HA بیشترین گلوکزآمینو گلیکان موجود در پوست انسان می­باشد به نحوی که یکی از اجزای اصلی ماتریس خارج سلولی در درم محسوب می­شود. HA بسیار آبدوست بوده و تا ۱۰۰۰ برابر وزن خود می­ تواند آب جذب کند. این خصوصیت HA  آن را به عنوان حجم دهنده و فیلر مناسب می­سازد. HA طبیعی بدون اتصالات جانبی (Cross link) بوده و به سرعت توسط آنزیم هیالورونیداز بدن، تجزیه و تخریب می­شود. HAی که در تهیه فیلرها به کار می­رود یک محصول متابولیکی از پروسه تخمیر زیرگونه ای از استافیلوکوک بوده که پس از خالص سازی برای افزایش پایداری در آن انواع Cross link اغلب بوسیله ۱،۴- بونتادیول دی­گلیسیدیل اتر (BDDE) ایجاد می­گردد. فیلرهای موجود در بازار عملاً ذرات نامحلول هیالورونیک اسید Cross link شده در پایه ژل می­باشد که بسته به غلظت HA، روش تهیه آن، میزان Cross link و غیره، خصوصیات رئولوژیک و میزان پایداری متفاوتی دارند. از مزایای مهم فیلرهای با جنس HA این است که در صورت بروز هر گونه اشکال برداشت و حذف آن توسط آنزیم هیالورونیداز که به صورت تجاری در بازار موجود است، امکان­پذیر می­باشد (۴, ۱۰). در ادامه فیلرهای HA که FDA-approved مورد بررس قرار می­گیرد:

Belotero® Balance: حاوی ۲۲.۵ میلی­گرم در میلی­لیتر هیالورونیک اسید در در پایه ژل است که در سال ۲۰۱۱ برای اصلاح و رفع چین و چروک­های ظریف صورت مورد تایید FDA قرار گرفت. خصوصیت منحصر به فرد Belotero® Balance نسبت به دیگر فیلرهای HA، خصوصیات رئولوژیکی آن است به شکلی که ویسکوزیته پایینی داشته و روان تر می­باشد. این ویژگی Belotero® Balance را برای تزریق در قسمت های بالایی درم مناسب می­کند به نحوی که می­توان چین و چروک های ریز از قبیل چین و چروک­های پنجه کلاغی دور چشم، خط اشک، خطوط اطراف لب و چین پیشانی را با آن اصلاح کرد. به دلیل روانی بالا و ویسکوزیته کم، پخش پذیری این فیلر در بافت سریع­تر و راحت تر بوده و در روزهای اول پس از تزریق اثرات زیبایی بهتری نسبت به دیگر فیلرهای HA نشان داده است. عوارض جانبی آن شامل عوارض جانبی متداول فیلرها، از قبیل تورم و کبودی محل تزریق می­باشد و میزان بروز ندول با این فیلر کم تا متوسط گزارش شده است. در یک مطالعه مدت زمان ماندگاری اثر این فیلر ۱۴ ماه گزارش شده است. Belotero® Balance فاقد لیدوکائین است. درنتیجه تزریق آن در نواحی لب و اطراف آن به دلیل حساسیت بیشتر، بسیار دردناک است. گاهی پزشکان برای تحمل پذیری بیشتر بیمار ۰.۱ تا ۰.۳ میلی­لیتر لیدوکائین ۱ درصد به Belotero® Balancel اضافه می­کنند. که البته خصوصیات رئولوژیک فیلر را بالاتبع تحت تاثیر قرار خواهد داد (۱۱).

Juve´derm Voluma XC®: حاوی ۲۰ میلی­گرم در میلی­لیتر هیالورونیک اسید در سرنگ­های آماده ۱ میلی­لیتری است که در سال ۲۰۱۳ برای اصلاح کم شدن حجم مرتبط با افزایش سن در ناحیه گونه مورد تایید FDA قرار گرفت. این فیلر در ناحیه زیر درم (Subdermal) تزریق می­گردد. به دلیل روش جدید ایجاد Cross link در این فرآورده، ویژگی اصلی آن استحکام بالای ژل تهیه شده نهایی است که پایداری آن را در ناحیه گونه افزایش داده و سبب اثرات بالابرندگی (Lifting) بهتری نسبت به سایر فیلرهای HA می­گردد. بسته به میزان نیاز افزایش حجم، اغلب بین ۳ تا ۶ میلی­لیتر در ناحیه گونه تزریق می­شود. در یک مطالعه کارایی و اثر بخشی Juve´derm Voluma XC®، ۶  و ۲۴ ماه پس از تزریق مورد بررسی قرار گرفته است. علاوه بر تایید اثربخشی آن در افزایش حجم ناحیه، میزان رضایت مصرف کننده­گان مورد پرسش قرار گرفته است به طوری که مصرف کننده­گان ۶ ماه پس از تزریق خود را ۵ سال و ۲۴ ماه پس از تزریق خود را ۳ سال جوانتر از سن خود ارزیابی کرده­اند (۱۲, ۱۳).

Restylane® Silk: حاوی ۲۰ میلی­گرم در میلی­لیتر هیالورونیک اسید است. این فیلر یک ژل ویسکوز و شفاف است حاوی ۰.۳ درصد لیدوکائین می­باشد که در سال ۲۰۱۴  جهت تزریق در داخل لب و چین و چروک­های اطراف لب مورد تایید FDA قرار گرفت. نسبت به دیگر فیلرهای خانواده Restylane® حاوی ذرات ریزتری از هیالورونیک اسید است. Restylane® Silk را می­توان در ناحیه سطحی و یا عمیق درم تزریق کرد. در یک مطالعه به طور میانگین حدود ۲.۲ میلی­لیتر برای لب و ۰.۵ میلی­لیتر برای چین و چروک اطراف لب تزریق صورت گرفته و  اثربخشی آن ۲  و ۶ ماه پس از تزریق مورد ارزیابی قرار گرفته است. افزایش حجم پس از ۶ ماه ۱ درجه از ۵ درجه افزایش حجم پس از ۶ ماه گزارش شده است و ظاهر چروک­های دور لب تا ۶۰ درصد پس از ۶ ماه بهتر گردیده است. عوارض جانبی خاصی با  Restylane® Silkدر این مطالعه ذکر نشده و عارضه جانبی معمول تورم گذرا بعد از تزریق در لب می­باشد (۳).

انتخاب فیلر مناسب

بی­شک فیلرهای از جنس هیالورونیک اسید بخصوص تحت دو برند Restylane® و Juvederm® پرکاربردترین درمال فیلرها در دنیا محسوب می­شوند. ایمنی بالا (عدم نیاز به انجام تست حساسیت و احتمال کم بروز ندول )، برگشت پذیری (با استفاده از هیالورونیداز) و همچنین راحتی کاربرد (لیدوکائین از پیش اضافه شده به فرآورده) از دلایل محبوبیت این فیلرها به شمار می­رود. مهمترین نگرانی درمورد آنها زمان پایداری موقت و نسبتاً کوتاه است که با به کارگیری تکنولوژی­های جدیدتر Cross linking این مشکل تا حدودی قابل رفع گردیده است (۱۴).

انتخاب فیلر توسط درمانگر اغلب تحت تاثیر تجربه­های شخصی قبلی درمانگر از کاربرد یک فیلر خاص و همچنین ترجیح وی می­باشد. اینکه لازم باشد تست آلرژی قبل از استعمال فیلر انجام گردد یا نه، وجود و عدم وجود لیدوکائین در یک فرآورده فیلر، مدت زمان ماندگاری یک فیلر، عوارض جانبی شایع آن و اینکه با چه تعداد تزریق از یک فیلر و در چه فاصله زمانی می­توان به حجم مناسب دلخواه در موضع رسید، عواملی هستند که ترجیح درمانگر را تحت تاثیر قرار می­دهند.

موقعیت آناتومیکی محل مورد تزریق، عمق مناسبی که هر فیلر باید تزریق گردد و ضخامت و جنس پوست بیمار، ۳ فاکتور مهم تاثر گذار در اثر بخشی نهایی و رضایتمندی مصرف کننده می­باشد. ۲ فاکتور اول توسط خصوصیات رئولوژیک فرآورده تجاری موجود تعیین می­گردد به طوری که فیلرهای غلیظ و محکم باید به طور عمیق در درم و در ناحیه بالای زیر درم تزریق شوند در نتیجه برای اصلاح حجم و رفع چروک­های عمقی و فیلرهای روان برای رفع چین و چروک­های ظریف پوست به کار می­روند. از این جهت فیلرهای از جنس HA (Restylane® ، Juvederm® و Perlane® ) باید در نواحی میانی و عمیق درم، فیلر ازجنس کلسیم CaHA (Radiesse®) در مرز درم و زیر درم و فیلر از جنس PLLA (Sculpetra®) در بافت چربی زیر درم تزریق گردد. تزریق سطحی فیلر غلیظ و محکم سبب افزایش احتمال بروز ندول و ایجاد سطح ناهموار قابل مشاهده روی پوست می­گردد. در میان فیلرهای از جنس HA، Belotero® استثنا بوده و می­توان آن را در نواحی سطحی درم تزریق نمود.

ضخامت پوست مصرف کننده نیز فاکتور مهمی است که باید در انتخاب فیلر مدنظر قرار داد. هرچه پوست نازک­تر باشد، باید از فیلر روان­تری استفاده گردد. در غیر اینصورت امکان نمایان شدن فیلر از روی پوست وجود خواهد داشت. همچنین محل تزریق نیز از عوامل تاثیر گذار در انتخاب فیلر است. برای ناحیه لب بهتر است فیلر روان­تر با خصوصیات پخش پذیری بیشتر استفاده گردد تا نرمی بیشتری احساس گردد. به عنوان مثال فیلر از جنس CaHA غیر شفاف بوده و برای تزریق در ناحیه لب مناسب نیست. از سوی دیگر فیلر CaHA به دلیل ماندگاری بیشتر برای افزایش حجم در ناحیه گونه مناسب به نظر می­رسد (۳).

نتیجه گیری

 درمیان راه­های جوانسازی پوست، جایگزین کردن اجزاء پوست از قبیل تزریق درمال فیلرها، در دهه­های اخیر جایگاه خاصی پیدا کرده­است. مصرف رو به گسترش فیلرها را می­توان در ایمنی بالا و اثر بخشی مناسب و هزینه نسبتاً مقرون به صرفه آنها دانست به طوری که بعد از بوتاکس دومین روش پرکاربرد غیر جراحی برای زیباسازی پوست صورت محسوب می­گردد. درمال فیلرهای بسیار متنوعی برای تزریق در نواحی مختلف بدن و با اهدف مختلف طراحی و مورد استفاده قرار می­گیرند اما تا کنون سازمان غذا و داروی آمریکا کاربرد آنها را فقط در ناحیه صورت مورد تایید قرار داده است. علاوه بر اثرات درمانی و اصلاحی ایجاد شده پس از مدت زمان مشخص، روی ناحیه مورد تزریق که با استاندارهای مشخص قابل اندازه­گیری است، رضایتمندی بیمار یا فرد مصرف کننده در انتخاب یک فیلر مناسب حائز اهمیت است. فیلرهای از جنس هیالورونیک است به دلیل امکان تهیه آنها در غلظت ها و خصوصیات رئولوژیکی گوناگون متناسب با خصوصیات محل تزریق در میان درمال فیلرها از تنوع بیشتری برخوردار هستند. با اینکه FDA هر محصول تجاری خاص را تنها برای کاربرد مشخصی مورد تایید قرار داده است اما استفاده از این فیلرها در موقعیت­های آناتومیکی مختلف از صورت و کاربردهای دیگر در مطالعات مختلف مورد بررسی و تایید قرار گرفته است. با رفع مشکل حساسیت­زایی فیلرها، مهمترین محدودیت استفاده از آنها مسائل مرتبط با پایداری و ماندگاری هرکدام و حساسیت­ها و سختی­های مربوط به عمق مناسب تزریق آنهاست که شرکت های سازنده در تلاش برای رفع این مشکل­ نیز می­باشند.

 منابع

1. Kontis TC. Contemporary review of injectable facial fillers. Jama facial plastic surgery. 2013;15(1):58-64.

2. Cole JB, Manyama M, Larson JR, Liberton DK, Ferrara TM, Riccardi SL, et al. Human Facial Shape and Size Heritability and Genetic Correlations. Genetics. 2017;205(2):967-78.

3. Ballin AC, Brandt FS, Cazzaniga A. Dermal fillers: an update. American journal of clinical dermatology. 2015;16(4):271-83.

4. Gutowski KA. Hyaluronic Acid Fillers: Science and Clinical Uses. Clinics in plastic surgery. 2016;43(3):489-96.

5. Lemperle G, Knapp TR, Sadick NS, Lemperle SM. ArteFill® permanent injectable for soft tissue augmentation: I. Mechanism of action and injection techniques. Aesthetic plastic surgery. 2010;34(3):264-72.

6. Lemperle G, Sadick NS, Knapp TR, Lemperle SM. ArteFill® permanent injectable for soft tissue augmentation: II. Indications and applications. Aesthetic plastic surgery. 2010;34(3):273-86.

7. Fitzgerald R, Vleggaar D. Facial volume restoration of the aging face with poly‐l‐lactic acid. Dermatologic therapy. 2011;24(1):2-27.

8. Bass LS, Smith S, Busso M, McClaren M. Calcium hydroxylapatite (Radiesse) for treatment of nasolabial folds: long-term safety and efficacy results. Aesthetic Surgery Journal. 2010;30(2):235-8.

9. Kadouch J. Calcium hydroxylapatite: A review on safety and complications. Journal of Cosmetic Dermatology. 2017.

10. Tezel A, Fredrickson GH. The science of hyaluronic acid dermal fillers. Journal of Cosmetic and Laser Therapy. 2008;10(1):35-42.

11. Kühne U, Imhof M, Kirchmeir M, Howell DJ. Five-year retrospective review of safety, injected volumes, and longevity of the hyaluronic Acid belotero basic for facial treatments in 317 patients. Journal of drugs in dermatology: JDD. 2012;11(9):1032.

12. Jones D, Murphy DK. Volumizing Hyaluronic Acid Filler for Midface Volume Deficit: 2‐Year Results from a Pivotal Single‐Blind Randomized Controlled Study. Dermatologic Surgery. 2013;39(11):1602-12.

13. Prager W, Wissmueller E, Havermann I, Bee EK, Howell DJ, Zschocke I, et al. A Prospective, Split‐Face, Randomized, Comparative Study of Safety and 12‐Month Longevity of Three Formulations of Hyaluronic Acid Dermal Filler for Treatment of Nasolabial Folds. Dermatologic Surgery. 2012;38(7pt2):1143-50.

14. ASoP S. Plastic surgery statistics report. National Clearhouse of Plastic Surgery Statistics Available via http://www plasticsurgery org/Documents/news-resources/statistics/2011-statistics/2011-cosmetic-procedures-trends-statistics pdf Accessed. 2014;13.